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　　2009 年第 2 1卷第 7 期 上海预防医学杂志 2009 , Vol. 2 1 No. 7Shanghai Journal of Preventive M edicine ·35 1 · 文章编号 : 1004 - 923 1 (2009) 07 - 0351 - 03 ·继续教育 · 生物制品的现状和发展前景 杨晓明 (中国生物技术集团公司武汉生物制品研究所 , 湖北 武汉 430060) 生物制品是以人 、动物 、微生物的器官、组织、细胞或 生物制药企业规范管理的理念 [ 2 ] 。 代谢产物为原料 ,经过稀释 、重组或加工制成的, 用于预 防、治疗和诊断疾病的产品。广义的生物制品包括血液 表 1我国已批准生产的生物制品 类 、疫苗类 、抗体类 、细胞因子类制品。现代生物制品是 类别 产品 随着现代医学、微生物学的产生而产生的。2 1世纪是生 疫苗类 牛痘疫苗 、甲型肝炎疫苗 、乙型肝炎疫苗 、水痘疫苗 、 流感疫苗 、麻疹疫苗 、腮腺炎疫苗 、风疹疫苗 、狂犬病 物世纪 ,生物制品是生物产业的核心部分 ,也是生物产业 疫苗 、脊髓灰质炎疫苗 、乙型脑炎疫苗 、出血热疫苗 、 黄热病疫苗 、轮状病毒疫苗 、森林脑炎疫苗 、卡介苗 、 中既古老又新兴的行业 。随着微生物学、免疫学、细胞生 炭疽疫苗 、肺炎疫苗 、流感嗜血杆菌疫苗 、伤寒疫苗 、 疫苗 、破伤风疫苗 、白喉疫苗 、百 日咳疫苗 、钩端 物学 、分子生物学等新兴学科的产生和发展 ,生物制品也 螺旋体疫苗 迎来了快速发展的黄金时代 。 微生态制品 口服双歧杆菌类制品KY体育官方网站、地衣芽孢杆菌类制品、蜡样芽 孢杆菌类制品、酪酸梭菌类制品、枯草杆菌类制品、肠 球菌类制品等 血液制品类 人血白蛋白、各种免疫球蛋白、凝血因子 V III、破伤风 1生物制品发展的成就 抗毒素 、蛇毒抗血清 、抗狂犬病血清 、抗人 T淋巴细胞 球蛋白、纤维蛋白原等 1. 1产品品种增多 细胞因子类 神经生长因子 、干扰素 、白细胞介素 、促红细胞生成 传统的生物制品种类和品种都较少 , 只包括人血浆 素 、表皮生长因子 、粒细胞集落形成刺激因子 、胰岛素 制品、动物血清类制品、疫苗类制品等 。人血浆制品仅仅 酶类 链激酶 、生长激素 、组织纤溶酶原激活剂 单克隆抗体 抗人 T淋巴细胞 CD3 单抗 、抗人肝癌单抗等 包括冰冻或冻干人血浆 、人血 白蛋白、人免疫球蛋白等 。 抗体类制品主要是动物血清产品,包括 白喉抗毒素 、破伤 就血液制品来说 ,大多数生产工艺从原来的硫酸铵 风抗毒素 、肉毒抗毒素 、狂犬病抗血清 、气性坏疽抗血清 、 沉淀法 ,改进为低温乙醇法分离技术 ; 分离方法由离心分 炭疽抗血清等产品, 大多为抗原免疫动物而产生的多克 离工艺 ,转变为压滤分离工艺 ; 工艺中多采用管道化连 隆抗血清制备而成 。疫苗类制品分为细菌性和病毒性两 接 ,减少了暴露机会 ;生产工艺中增加了加热、低 pH、膜过 大类 。细菌性疫苗多为菌体疫苗 , 如炭疽病 、鼠疫 、百 日 ( ) 滤或有机溶剂 S/D 法等病毒灭活工艺 ,大大增加了血液 咳、钩端螺旋体病 、伤寒 、副伤寒 、霍乱 、布 氏病疫苗等 。 制品的安全性 。品种和规格也增加了许多 , 如狂犬病免 病毒类疫苗多为人工传代减毒的活疫苗 ,或全病毒灭活 疫球蛋白、乙肝免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白等特异性 疫苗 ,如牛痘 、脊髓灰质炎、麻疹 、风疹 、腮腺炎 、黄热病 、 免疫球蛋白制品,还有纤维蛋白原、凝血酶等品种 , 使人 狂犬病 、流感疫苗等 。基本没有细胞因子类产品。 血浆的综合利用率有了提高 。 20 世纪 70 年代以来 ,生物制品的品种有了大幅度的 疫苗的生产工艺和细菌、细胞的培养工艺有了显著改 增加 , 出现了单克隆抗体 、基因工程重组制品、细胞因子 进 ,细菌培养彻底摆脱了传统的固体培养方式 ,绝大多数细 类制品、微生态制品等多种新型生物制品品种 。疫苗类 菌的培养已经采用了发酵培养工艺。细胞培养也从传统的 制品也有了许多新品种 。特别是出现了细菌多糖类抗原 转瓶工艺 ,逐渐转化成生物反应器培养工艺。随着对细菌 ( ) 的疫苗 、核酸 DNA 为基础的疫苗等 。截至 2008 年 , 国 类疫苗有效抗原成分的分析和了解 ,疫苗抗原的纯化工艺 际上已经批准的生物制品品种超过百种 ,我国批准的生 中使用了更多的先进工艺 ,采用精制技术和工艺 ,提取和纯 ( ) 物制品品种也达到几十种 表 1 。这些产品的问世和使 化有效抗原为疫苗组分 ,去除非抗原成分 ,减少疫苗的不良 用大大改善了人类的健康条件和生活质量 [ 1 ] 。 反应 。如炭疽疫苗由减毒活疫苗转变为纯化的炭疽保护性 1. 2生产工艺改进 ( ) 抗原 Protective antigen, PA 为单一成分的疫苗 ;使用了近 由于技术和设备等的发展 , 生物制品的生产工艺和 ( ) 70年的百日咳、白喉、破伤风联合疫苗 百白破联合疫苗 质量控制手段有了根本的改变 , 由原来传统的手工作坊 中的百日咳疫苗是全菌体灭活疫苗 ,现在已经被纯化的百 式的操作 ,逐渐向自动化改变 ;生产规模由原来的小规模 ( ) 日咳杆菌有效抗原成分 ,百日咳毒素 Pertu ssis toxin, PT 和 向大规模转化 ;质量控制手段由传统经验型 , 向现代 目标 ( ) 丝状血凝素 Filemantou hemagglutinogen , FHA 为组分的无 ( ) 型转化 ;生产设施和管理实现了由质量管理 QC 向质量 细胞百日咳疫苗所代替 , 以此为基础 ,发展了第二代百白破 ( ) 保证 QA 的转化 , 引入了 ISO、GM P等现代化企业和现代 ( ) 疫苗 ,即无细胞百白破疫苗 表 2 。 ( ) 作者简介 :杨晓明 1962 — ,男 ,研究员 ,博士生导师 。 上海预防医学杂志 2009 年第 2 1卷第 7 期 ·352 · Shanghai Journal of Preventive M edicine2009 , Vol. 2 1 No. 7 表 2工艺改进的生物制品 果 ,如原子光谱技术 、电子显微技术 、酶免疫技术 、放射和 类别 产品 荧光标记技术等 ,使得生物制品有效成分和非药物残留 细胞培养技术 物质的质量控制和检测更加精确 、可靠 。 原代细胞 →传代细胞 狂犬病疫苗 转瓶培养 →生物反应器培养 狂犬病疫苗 细菌培养技术 表 3疫苗生产中细菌和细胞的发酵培养规模变化情况 固体培养 →液体培养 百日咳疫苗 、伤寒疫苗 、卡介苗 ( ) 培养规模 L 纯化工艺技术 种类 疫苗制品 小 大 菌体疫苗 →精制疫苗 无细胞百 日咳疫苗 、炭疽疫苗 、 伤寒 V i疫苗 细菌类 浓缩疫苗 →精制疫苗 狂犬病疫苗 白喉杆菌 白喉类毒素 30 300 硫酸铵盐析法 →低温乙醇法 人血白蛋 白、人免疫球蛋 白、抗 破伤风杆菌 破伤风类毒素 30 450 人 T淋巴细胞免疫球蛋白 百日咳杆菌 百日咳疫苗 300 4000 联合疫苗 流感嗜血杆菌 流感嗜血杆菌疫苗 20 300 单价 →多价或联合疫苗 百白破乙肝四联疫苗 、多价肺炎 伤寒杆菌 伤寒疫苗 30 300 疫苗 、多价疫苗等 流行性脑膜炎球菌 疫苗 30 500 单克隆抗体 抗人 T淋巴细胞 CD25 单抗 、抗 流行性出血热病毒单抗等 钩端螺旋体 钩端螺旋体疫苗 10 100 哺乳动物细胞基质 1. 3生产规模扩大 V ero细胞 狂犬病毒 、乙脑病毒 - 300 二倍体细胞 IPV - 50 20 世纪 90 年代以来 ,生物制品的生产规模逐渐由原 CHO 细胞 乙肝疫苗 、细胞因子 - 30000 来的小规模向大规模转化 。绝大部分细菌类产品的生产 杂交瘤细胞 各种单克隆抗体 - 50000 已经变更为发酵培养工艺 , 细菌培养规模也从原来 的 “- ”:没有使用发酵培养工艺 “升 ”级水平达到或超过了 “吨 ”级水平 。病毒性疫苗的细 胞培养很多已经转变成传代细胞 ,传代细胞的培养方式 1. 5生物制品生产厂家和从业人员增加 ,经济贡献增大 从转瓶向生物反应器的转化已经成为主流趋势 。特别是 我国第一个生物制品企业是北京生物制品研究所 , 基因工程重组产品的哺乳动物细胞表达系统 ,其培养规 建立于 20 世纪初 ,至今已经走过了 90 年的里程 。之后建 ( ) 立了兰州 、大连等生物制品生产或研究机构 , 中华人民共 模已经超过数十吨的规模 表 3 。除了培养规模的扩大 以外 ,有效抗原的纯化工艺规模也大幅提高 , 以单一抗原 和国成立前上海等地建立了一定数量的生物制品相关的 组分为主要成分的细菌性疫苗的纯化工艺中,应用了大 实验室和生产厂 。中华人民共和国成立后 , 生物制品的 容量离心机 ,制备规模的液相层析分离系统 。在灭活病 生产和研究主要集中在卫生部和医科院所属北京、长春 、 毒疫苗和血液制品生产 、纯化工艺中, 使用了超滤系统、 成都、兰州 、上海 、武汉和昆明等几大生物制品研究所 , 以 大型压滤设备等 。在生物制品终产品的分装 、冻干等工 及兽用生物制品的研究和生产机构 ,生产品种和从业人 艺中,使用的分装机的分装速度 ,从过去的每小时 3 000 员都很少 。上世纪 70 年代 以来 , 由于生物技术的发展 , ～4 000 支 ,发展到现在的每小时 3 万支以上 。冻干机的 开展生物制品研究的机构增加 ,进入生物制品生产领域 冻干面积 , 从过去的几平方米 , 扩大到现在的几十平方 的企业大幅增加 , 从事生物制品行业的人员显著增多。 米 ,批冻干瓶数从原来的几万支 , 扩大到现在的几十万 在美国以 Am gen、Genentech、Genzym e、B iogen Idec 等公司 支 。上述这些关键设备的应用 , 大幅度提高了生物制品 为代表的新型生物制药企业的出现和快速成长 , 已经改 的生产规模 。 变了传统制药企业的版图。这些公司的销售收入排列在 1. 4产品质量提高 生物制药公司前列 ,年销售收入过百亿美元 。截至 2008 过去几十年来 ,生物制品的产品质量有了很大提高 , 年 ,我国有 300 多家生物制药企业 ,有疫苗生产企业大约 主要表现在 以下几个方面 : 第一 , 我国全面实施了 GM P 35 家 ,是全球疫苗生产企业最多的国家 ,其中涉足生物制 ( Good m anufecturing p roce) 、批签发和企业注册标准等一 药产业的上市公司共近百家 ,但是销售额过 1亿元的不 系列旨在提高药品质量管理水平的制度 ,使我国的药品 多 ,大多为千万元水平 。上世纪 90 年代 以来 , 全球生物 在质量上与国际标准接轨 [ 3 ] 。第二 , 生物制品生产过程 药品销售额年均增长 30% ,我国生物制药行业的年均增 中的关键点 ,如发酵培养 、生物反应器 、层析纯化 、超滤 、 长率为 25% ～30% ,远远高于 GDP 的增长率 。 冷冻干燥等工艺关键点 ,采用了许多在线检测仪器和设 备 ,能够在线检测如 pH、氧溶量 、温度 、培养物浓度 、蛋白 2生物制品发展的趋势 含量 、冷冻干燥参数等与产品质量相关的数据 。第三 ,产 生物制品领域的发展取得了显著的成就 , 其发展趋 品分 装 机 的 分 装 精 度 由 过 去 的 0. 5 mL ± 势随着人源化单克隆抗体技术 、药物基因组学 、人类基因 ( 0. 15 ～0. 20) mL ,提高到 0. 5 mL ±0. 005 mL 。第四, 在 组计划等学科的发展和利用生物分子 、细胞和遗传学过 质量检测手段方面 , 引入了各种现代科学技术发展的成 程生产药物和动植物变种等技术的发展 ,而有更加广泛 2009 年第 2 1卷第 7 期 上海预防医学杂志 2009 , Vol. 2 1 No. 7Shanghai Journal of Preventive M edicine ·353 · 的发展前景 。 使感染细胞内源性表达 目的基因,进行正确的翻译修饰 2. 1疫苗类制品的发展趋势 后 ,刺激产生免疫反应 [ 6 ] 。目前作为载体的病毒有腺病 尽管在过去的 20 年里 ,开发出了许多新疫苗 , 如轮 毒 、痘病毒 、V SV 病毒等 。以核酸为基础的 DNA 疫苗 ,是 状病毒疫苗 、人瘤病毒疫苗 、B 型流感嗜血杆菌疫苗 、 以质粒 DNA 为载体 ,将编码 目的抗原的基因与质粒连接 , 肺炎疫苗等等 。但是 , 仍然有许多的疾病 尚没有疫苗预 转化为真核细胞后 ,表达 目的抗原 ,从而刺激集体产生抗 防 ,即便是已经开发出的新疫苗 ,其能够提供的保护仅限 体 ,这已经成为疫苗研究比较活跃的领域之一 。其他进 于个别血清型的感染 。如轮状病毒疫苗不能保护所有血 行研究的新型疫苗有佐剂疫苗 、多肽疫苗 、植物疫苗 、气 清型 ,人瘤病毒疫苗只能保护有限的几个型别 , 23 价 雾型疫苗等 。黏膜免疫具有易于重复接种 ,避免注射部 肺炎疫苗对于上百种血清型的肺炎球菌来说 , 只能是部 位疼痛的特点 。近年来 ,又发展了一种病毒样颗粒的技 分而已, B 型流感嗜血杆菌疫苗不能交叉保护 A 型的感 术 ,即用杆状病毒表达系统 ,如大肠杆菌表达系统表达外 染 ,流感疫苗所提供的保护总是不能覆盖流感病毒的变 源蛋白,在基质蛋白等的存在下 ,表达的蛋白相互作用形 异株 。还有很多传统的传染病 , 尚没有有效的疫苗可以 成颗粒 。其形状成为颗粒 ,但没有核酸部分 ,可以保持 良 预防 ,如疟疾 、血吸虫等寄生虫病 、痢疾 、登革热、丙型肝 好的抗原分子空间构象 KY体育官方网站。 炎 、艾滋病 、致病性大肠杆菌、霍乱 、甲、乙型链球菌感染 疫苗佐剂技术和疫苗投递系统的研究也是 目前研究 ( ) 等以及近年发现的新感染性疾病 , 如冠状病毒 SAR S 、 的热点之一 ,如采用具有强的 T细胞受体结合或诱导表 ( ) 西尼罗病毒 表 4 。 位的合成分子 ,能够成倍地增强弱抗原的免疫原性 ,具有 提升和改变免疫刺激类型的功能 。其他改变抗原免疫类 表 4需要疫苗预防的部分传染病 型和抗原性的方法还有多糖 - 蛋白结合技术 , 即将抗原 病原 所致疾病 疫苗研发难点 性低的多糖等分子与大分子如蛋白等化学结合 ,从而诱 疟原虫 疟疾 不同生活周期 导机体产生针对多糖抗原的细胞免疫应答 [ 7 ] 。 血吸虫 血吸虫病 不同生活周期 登革热病毒 登革热 血清型 总而言之 ,从未来生物制品研究的趋势来看 , 疫苗 KY体育官方网站、 痢疾杆菌 细菌性痢疾 血清型 单克隆抗体 、重组人体蛋白、基因治疗 、细胞因子等是研 乙型链球菌 化脓性感染 血清型和族 究与开发最为热点的领域 [ 8 ] 。这些领域的技术进展 , 以 ( ) 人类免疫缺陷病毒 H IV 艾滋病 型及变异 呼吸道合胞病毒 喘息性支气管炎 血清型 及生物制品的研究和开发成果 ,必将改善人类生活的质 量 ,延长人类的寿命 。同时 ,也会为生物制品行业带来可 对现有疫苗免疫持久性的延长 ,免疫保护性的提高 , 观的经济收入 ,为社会和经济的发展做出贡献 。 也是疫苗研究领域所继续要解决的问题 ,如狂犬病疫苗 的免疫持久性问题 [ 4 ] 。在感染性疾病的疫苗预防以外 , 3参考文献 非感染性疾病 ,如心血管病 、肿瘤 、糖尿病 、自身免疫性疾 [ 1 ]美国药物研究与生产者协会. 美国制药工业年报 [ R ]. 北京 :北京生 病等的疫苗预防或治疗也是一种新的发展方向。 物技术和新医学产业促进中心 , 2002. 抗体和细胞因子类产品, 是将来生物制药领域里最 [ 2 ] Ern st, Young公司. 超越界限———2002 全球生物技术报告 [ R ]. 北 京 :北京生物技术和新医学产业促进中心 , 2003. 有发展前景的产品,特别是抗肿瘤方面的人源化单克隆 [ 3 ]M ilstien J , Co sta A , Jadhav S, et al. R each ing international GM P stand 抗体 ,特异性的细胞因子等更具有实际意义 [ 5 ] 。表 5 列 ard s for vaccine p roduction: challenges for develop ing countries[ J ]. Ex 出的是我国近年来批准进行临床研究的生物制品,代表 p ert R ev V accines, 2009 , 8 ( 5) : 559 - 566. 了我国各类生物制品的发展趋势 。 [ 4 ]A agaard C, D ietrich J , DohertyM , et al. TB vaccines: current statu s and fu ture p ersp ectives[ J ]. Immunol Cell B iol, 2009 , 87 (4 ) : 279 - 286. 表 5我国批准进行临床研究的生物制品 [ 5 ]W einer LM , Dhodapkar MV , Ferrone S. Monoclonal antibodies for canc 类别 产品 er immunotherap y [ J ]. L ancet, 2009 , 373 ( 9668) : 1033 - 1040. 疫苗 艾滋病疫苗 、戊型肝炎疫苗 、人用禽流感疫苗 、 [ 6 ] Charerntantanaku l W. A djuvants for porcine rep roductive and resp iratory SAR S疫苗 syndrom e viru s vaccines [ J ]. V et Immunol Immunop athol, 2009 , 129 ( 1 血液制品 组织纤溶酶原激活剂 、凝血因子等 - 2) : 1 - 13. 细胞因子 干扰素类 、白细胞介素 、 、集落细胞 刺激因子 、P53 [ 7 ] F lanary S, Hoffm an A S, Stayton PS. A ntigen delivery w ith poly ( p rop y 单克隆抗体 抗人 T淋巴细胞 CD25单抗 、抗流行性出血热病毒 lacrylic acid) conjugation enhances MHC - 1 p resentation and T - cell 单抗等 activation [ J ]. B ioconjug. Chem , 2009, 20 (2) : 24 1 - 248. 2. 2生物制品技术的发展趋势 [ 8 ]D übel S. R ecomb inant therap eu tic antibodies [ J ]. App l M icrob iol B io technol, 2007, 74 (4 ) : 723 - 729. 应用病毒重配技术或基因工程技术改造减毒活疫苗 (收稿 日期 : 2009 - 05 - 31) 已越来越被关注 。使用病毒载体将外源基因导入机体 ,

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