KY体育官方网站爱问共享资料生物制品及其质量控制要点文档免费下载，数万用户每天上传大量最新资料，数量累计超一个亿 ，null生物制品及其质量管理生物制品及其质量管理中国药品生物制品检定所主要内容主要内容一生物制品定义二生物制品种类三生物制品的基本属性和特点四生物制品的管理五生物制品GMP现场检查要点一生物制品定义一生物制品定义生物制品BiologicalProducts是应用普通的或以基因工程细胞工程蛋白质工程发酵工程等生物技术获得的微生物细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备用于疾病预防治疗和诊断的药品二生物制品分类二生物制品分类按生物制品的组成和性质可分为疫苗Vaccines抗毒素及免疫血清AntitoxinandAntiser...

　　null生物制品及其质量管理生物制品及其质量管理中国药品生物制品检定所主要内容主要内容一生物制品定义二生物制品种类三生物制品的基本属性和特点四生物制品的管理五生物制品GMP现场检查要点一生物制品定义一生物制品定义生物制品BiologicalProducts是应用普通的或以基因工程细胞工程蛋白质工程发酵工程等生物技术获得的微生物细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备用于疾病预防治疗和诊断的药品二生物制品分类二生物制品分类按生物制品的组成和性质可分为疫苗Vaccines抗毒素及免疫血清AntitoxinandAntisera血液制品BloodProducts细胞因子和重组DNA产品CytokinesandRecombinantDNAProducts诊断制品DiagnosticReagents其他制品细菌类疫苗细菌类疫苗由细菌螺旋体或其衍生物制备而成包括减毒活疫苗卡介苗人用炭疽和人用鼠疫疫苗等灭活疫苗霍乱菌体疫苗钩端螺旋体疫苗等亚单位疫苗脑膜炎球菌多糖疫苗伤寒Vi多糖疫苗等重组DNA疫苗重组疟疾疫苗重组幽门螺杆菌疫苗等病毒类疫苗病毒类疫苗由病毒衣原体立克次体或其衍生物制备而成包括减毒活疫苗乙型脑炎减毒疫苗麻疹疫苗风疹疫苗OPV等灭活疫苗乙型脑炎灭活疫苗出血热疫苗狂犬疫苗等亚单位疫苗重组乙肝疫苗等重组DNA疫苗重组乙肝疫苗等联合疫苗联合疫苗由两种或两种以上疫苗抗原原液配制而成的具有多种免疫原性的疫苗例如吸附百白破联合疫苗麻风腮三联疫苗 抗毒素及免疫血清抗毒素及免疫血清由特定抗原免疫的动物血清而制备主要产品白喉抗毒素破伤风抗毒素抗狂犬病血清等血液制品血液制品由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离提纯或由重组技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品主要产品人血白蛋白人免疫球蛋白人凝血因子等 细胞因子和重组DNA产品细胞因子和重组DNA产品由健康人血细胞增值分离提纯或由重组技术制成的多肽类或蛋白类制剂主要产品干扰素IFN白细胞介素IL集落刺激因子CSF红细胞生成素EPO等诊断制品诊断制品体外诊断制品由特定抗原抗体或有关生物物质制成的用于体外诊断疾病的试剂或试剂盒如伤寒副伤寒等细菌的诊断菌液沙门氏菌属诊断血清HBsAg诊断试剂盒等体内诊断制

　　品由抗原制成的用于体内诊断疾病的试剂如卡介苗纯蛋白衍生物BCG-PPD锡克试剂毒素标记的单克隆抗体等其他制品其他制品由有关生物材料或特定方法制成的上述5类产品以外的生物制品如变态反应原微生态制剂重组DNA产品基因治疗产品单克隆抗体制剂某些细胞治疗制剂等生物制品按用途分类生物制品按用途分类预防类生物制品疫苗类毒素被动免疫制剂诊断类生物制品免疫学诊断试剂基因诊断试剂生化试剂治疗类生物制品血液制剂细胞因子制剂酶和激素特异性抗体非特异性免疫治疗制剂基因及细胞治疗制品等 预防类生物制品预防类生物制品减毒活疫苗与灭活疫苗的比较三生物制品的基本属性和特点一三生物制品的基本属性和特点一其起始材料均为生物活性物质生物制品生产加工全过程是生物学过程是无菌操作过程有些生物制品的生产过程是有毒或有菌的过程生物制品多为蛋白质或多肽类物质分子量较大并具有复杂的分子结构较不稳定易失活易被微生物污染易被酶解破坏三生物制品的基本属性和特点二三生物制品的基本属性和特点二其质量控制和质量检定是采用生物学分析方法其效价或生物活性检定有其变异性生物制品原材料中间品成品运输贮存甚至使用保持在冷链系统中特别是预防制品使用对象不是病人而是健康人群生物制品的质量控制实行生产全过程监控生产现场检查时要充分考虑这些特点四生物制品的管理四生物制品的管理生物制品国家管理6项基本职能1．完整的疫苗和生物制品审批程序和审批标准的法规文件2．审批结论要以实验和临床试验数据为依据3．国家质控当局对疫苗和生物制品出厂销售实行国家批签发制度4．要有对疫苗和生物制品进行质量评价的法定的实验检定机构和实验实施5．对生物制品生产企业实施GMP定期检查6．对生物制品有效性和不良反应进行上市后检测null生物制品实行国家批签发《药品管理法实施办法》中规定国家对所规定的生物制品实行国家批签发制度国家批签发国家药品监督管理部门授权国家药品检定机构对所规定的生物制品在出厂前或进口时按批进行审查和签发凡审查或检定不合格的不允许销售或者进口null生物制品国家批签发分为三种类型一仅对某种制品每批的批记录摘要进行审查符合要求发给批签发证二审查批记录摘要＋对部分批次制品进行抽检检定审查和检定符合要求发给批签发证三审查批

　　记录摘要＋批批检定审查和批批检定符合要求发给批签发证null菌种筛选种子批的建立及检定菌种接种原液合并半成品配置杀菌原液收获扩大培养原液保存分装包装检定图-１细菌疫苗工艺流程及环境区域划分示意图10000级100000级null毒种筛选种子批的建立及检定毒种接种培养细胞原液合并半成品配置病毒灭活病毒的收获过滤扩大细胞培养病毒原液保存分装包装检定图-２病毒疫苗工艺流程及环境区域划分示意图原代细胞的制备或传代细胞复苏减毒活疫苗10000级100000级null细菌和病毒类疫苗质控要点1．所有原辅材料符合《中国药典》或《中国生物制品主要原辅料质量标准》2．采用强毒菌株鼠疫霍乱炭疽等芽胞菌和强毒病毒株应有专用生产操作间专用生产设备及隔离实施操作人员应有安全防护设施3．所用生产的菌株或病毒株要建立原始种子批主代种子批生产种子批三级种子批系统病毒疫苗生产用细胞也要建立上述三级细胞库系统4．菌苗及疫苗原液中间品合并分离纯化等每道加工工序后均要做无菌试验和鉴别试验null细菌和病毒类疫苗质控要点5．细菌类及病毒类的灭活疫苗加入灭活剂后必须要做活菌或活毒试验确保彻底灭活6．原材料半成品及成品应按现行《中国生物制品规程》相关标准进行检定7．对制品的安全效价或免疫力试验等项目检定所用实验动物应符合清洁级8．从起始材料直至使用全过程必须无菌操作制品28℃保存9．生物制品生产用水均为注射用水null血浆合并病毒灭活精洗灭菌除热原低温乙醇法超滤浓缩入库外包材血浆内包材图-３血液制品工艺流程及环境区域划分示意图除菌过滤分装包装粗洗10000级100000级null血液制品质量控制要点1．生产用具经过严格清洗去热原处理灭菌处理2．原料血浆要经过乙肝丙肝艾滋梅毒ABO定型诊断试剂检测合格-20℃以下保存3．生产工艺采用低温乙醇法分部提取各组份工艺中应有去除灭活病毒工艺步骤4．原液半成品成品符合现行《中国生物制品规程》相应标准5．所用血源检测和成品检测的乙肝丙肝艾滋梅毒等检测的试剂均为国家批批检定试剂null细胞复苏扩大培养大罐培养粗纯扩大培养发酵粗纯接种＊灭菌除热原精洗粗洗内包材菌种细胞种子原液除菌过滤除菌过滤＊配制及除菌过滤＊分装＊包装入库外包装图-

　　４重组产品工艺流程及环境区域划分示意图原核表达线级null重组DNA产品质量控制要点1．生产用工程菌株或工程细胞株要建立原始种子批主代种子批生产种子批系统定期进行质粒稳定性检查2．发酵用培养基应不含抗生素生产用细胞培养液应不含血清和抗生素3．发酵培养过程中应根据工艺要求控制其培养温度pH溶氧辅料及培养时间4．根据其工艺要求通过初步纯化和高度纯化达到规定质量要求5．重组产品的原液应做蛋白质含量比活性纯度效价SDS-PAGE法高效液相色谱法分子量外源性DNA残留含量宿主蛋白残留含量等电点紫外光谱肽图至少每年1次N末端氨基酸序列至少每年测一次null重组DNA产品质量控制要点6．半成品及成品应按现行《中国生物制品规程》相关标准进行检定7．工程菌株应进行菌落形态革兰氏染色抗生素的抗性电镜检查生化反应表达量质粒酶切图谱等检查8．工程细胞应进行外源因子细菌真菌支原体病毒检查致病性实验细胞鉴别试验表达量测定等9．重组DNA产品生产必须按其生产所用工程菌株或工程细胞株将原核细胞系与真核细胞系彻底分离分别进行生产null菌种筛选组装图-5酶联免疫诊断试剂工艺流程及环境区域划分示意图抗原包被微孔板酶标记抗体其它组分阳性对照100000级隔离区null酶联免疫诊断试剂质控要点1．所用抗原或抗体的纯度带型效价及稳定性等符合现行国家标准来源要固定2．辣根过氧化物酶R2不应低于303．微孔板CV不大于104．选择最佳浓度进行抗原或抗体包被选择最佳浓度进行酶标记5．酶标记后抗体加入有关保护剂低温保存6．应有阳性血清处理分装的隔离操作间null菌种筛选组装图-６PCR诊断试剂工艺流程及环境区域划分示意图PCR组份１PCR组份２PCR组份３阳性对照100000级隔离区nullPCR诊断试剂质控要点1．应有阳性血清处理分装的隔离操作间2．PCR试剂的生产区与检定区严格分开3．PCR引物设计要合理引物合成要有固定场所及专用设备纯度达到现行国家标准4．DNA聚合酶活性及稳定性达现行国家标准并有固定来源5．PCR检测方法要可靠操作人员经专门培训五生物制品GMP检查要点五生物制品GMP检查要点保护环境和操作者防止交叉污染严格分区独立空调局部

　　负压尽可能一个产品一个车间彻底消毒和清场严格动物使用及动物管理环境温度null1．强毒与弱毒强毒系指生物制品生产及检定用细菌株及病毒株其致病力强传染性强感染的机率高感染后症状较重可危及生命健康甚至引起传染病爆发流行的细菌菌株及病毒株弱毒系指生物制品生产及检定用细菌株及病毒株经过天然或人工改造方法去除或封闭其毒力因子使其致病力减弱一般不引起感染或发病的细菌菌株及病毒株强毒株与弱毒株不允许混放在一起其生产及检定操作场所须严格分开并有专用设备生物制品GMP认证检查要点null2．死毒与活毒活毒是制备灭活疫苗的第一阶段或减毒活疫苗生产时将生产用细菌或病毒株进行大规模培养制备其生产过程和生产场所生产设备器材含有大量活的细菌或活的病毒生物体称之为活毒死毒是制备灭活疫苗时第一阶段生产出大量活细菌或或病毒后到第二阶段对活生物体加入一定量甲醛或适宜灭活剂将全部细菌或病毒杀死称之为死毒活毒与死毒的生产场所生产设备及器材须严格分开null3．脱毒前与脱毒后脱毒前系指破伤风梭状菌白喉杆菌繁殖培养时生产大量破伤风毒素及白喉毒素对人体有致病性这一阶段为脱毒前脱毒后系指毒素中加入一定量甲醛或适宜脱毒剂将毒素去掉毒性不再具有致病性仍保留其抗原性和免疫原性称之为脱毒后脱毒前与脱毒后的生产场所生产设备及器材须严格分开null4．血液制品抗血清人和动物组织制备的制品其生产所用的原材料为人血浆动物免疫血清人和动物器官组织及组织液等均含有大量的人和动物的异种蛋白质或细胞活性物质具有较强的致敏原物质不经过相应处理和加工可致人体过敏反应或血清病因此血液制品抗血清人和动物组织生产制备制品时须有专用生产场所生产设备及器材不可与其他生物制品混用null5．芽孢菌制品系用炭疽杆菌破伤风梭菌肉毒梭菌等含有芽孢菌来生产制备的制品芽孢菌是微生物对外周环境抵抗力最强的生命单位芽孢菌在自然界可存活数十年及百年之久100℃可耐受2小时以上在70％酒精中存活20年低温和干燥对其毫无作用生产芽孢菌制品的生产场所生产设备和器材须专用与其他制品生产严格分开null6．卡介苗与结核菌制品生产场所必须严格分开其生产设备器材生产用菌种必须专用不能混用1930年德国Lubeck地方给251名婴儿误用结核菌液

　　而不是减毒的卡介苗造成72名婴儿死亡病死率为2868％有142名婴儿感染结核感染率为565％称之为Lubeck疫苗接种事故null7．卫生部1985年卫药第11号文《中国医学微生物菌毒种保藏管理办法》规定一类二类菌种和毒种为强毒微生物一类鼠疫杆菌霍乱弧菌天花病毒已消灭黄热病毒马脑炎病毒Lassa病毒Mstburg病毒Ebola病毒猴疱疹病毒等二类布氏菌炭疽杆菌肉毒梭菌麻风杆菌结核分枝杆菌等狂犬病毒街毒流行性出血热病毒登革热病毒甲型肝炎病毒乙型肝炎病毒艾滋病病毒当时尚未列上等null8．强毒操作区空气洁净特殊要求必须设置气闸和缓冲区与其他区域分开自成一区通过两道连锁门更衣进入在生物安全柜内操作操作区有高压灭菌设备相对操作区外部保持相对负压相对压强-30Pa～-40Pa缓冲相对压强-15Pa～-20Panull9．生产用菌毒种三级种子批系统原始种子批来源清楚生物特性典型最原始来源的单一培养物主代种子批由原始种子批而来的单一培养物工作种子批由主代种子批而来的单一培养物可直接用于疫苗生产只有原研发单位才拥有原始种子批一般企业可能只有主代种子批或工作种子批null10．生产用细胞三级细胞库系统原始细胞库由原始细胞群而来的单一细胞株来源清楚细胞特性典型主代细胞库由原始细胞库而来的单一细胞株工作细胞库由主代细胞库而来的单一细胞株可直接用于疫苗生产原始细胞库只有原研发单位才拥有一般企业可能只有主代细胞库或工作细胞库只有传代细胞株才能建立三级细胞库原代细胞不能形成恒定传代细胞系不要求建立三级细胞库null11．血液制品的原料血浆采集分离和检测血浆组份分离及制备半成品及成品生产和检定除须严格按现行《中国生物制品规程》所规定的工艺及质量标准进行外还必须严格按照1996年12月30日国务院第208号令《血液制品管理条例》六章四十八条执行null12．生物制品生产及检定用实验动物普通级动物一级动物应排除人畜共患病及动物烈性传染病病原体清洁级动物二级动物还应排除影响动物健康的动物传染病的病原体SPF动物三级动物还应排除隐性感染的病原体无菌动物四级动物无可检定的一切微生物悉生动物四级动物无菌动物体内植入已知微生物的实验动物nullThankyou

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